【原創】百問百答系列4期—— 一致性評價
mp.weixin.qq.com/s/bRdFHKv4GAfIzEEWLnGUIQ

01 社群精選問答

問題1：現在注射劑一致性評價在國家局網上申報系統里，是按補充申請還是一致性評價申請申報？

回答：一致性評價。

問題2：一致性評價時申請BE實驗時需要提交穩定性資料嗎？處方工藝有變更和處方工藝無變更遞交資料時有什么不一樣嗎？

回答：一致性評價時申請BE實驗時，BE試驗備案信息表里沒有要求提交穩定性資料，仿制藥BE試驗備案需要至少中試規模三批穩定性數據(包括BE批)，具體的可以看看備案信息表里的要求。三個月的穩定性數據。處方工藝有變更和處方工藝無變更遞交資料時，模塊一樣，具體內容不一樣，無變更的填寫原處方工藝，有變更的填寫新的處方工藝。

問題3：我們一致性評價品種，加速試驗數據總雜大概是原研品種的2~3倍，但是在質量標準范圍內，這種情況可以接受嗎？還是必須所有的數據都不劣于原研?

回答：在質量標準范圍內，就叫質量一致/不劣于。按質量標準講，是可以接受的。但你們內部得評估是否由于包材較原研差，導致的這種現象。還需要評估自制制劑和參比制劑加速試驗時雜質變化的趨勢是否相同，以考察二者穩定性的差異。

問題4：一致性評價時，對一個產品，其標準已收載于藥典，但參比制劑為進口產品，那一致性評價時的標準應該參照哪個？藥典還是進口標準？因為藥典標準通常會低于進口標準，尤其雜質控制。

回答：仿制藥二條紅線：

——質量標準高于或等于你能找到的任何標準，尤其是法定標準；

——實測數據高于或等于RLD；任何踩這兩條紅線的情況，都屬于重大風險，需要十分慎重。藥典標準和進口標準，一條條對比，誰高就用誰。如果限度一樣但方法不同，還得證明誰方法更好。

問題5：國內什么情況下“新注冊分類化藥仿制藥視同一致性評價”?

回答：六、按新注冊分類后批準的仿制藥和新注冊分類申報批準上市的仿制藥是否都視為通過一致性評價。答：根據總局2015年第230號文規定，新注冊分類實施后申報并批準上市的仿制藥將是按與原研藥質量和療效一致的原則進行受理和審評審批。新注冊分類實施前受理并在實施后批準的仿制藥，如企業選擇按原規定進行審評審批，則需在藥品批準上市3年內需按照國發〔2015〕44號文件規定進行質量和療效一致性評價。仿制藥質量和療效一致性評價工作政策問答。

問題6：一致性評價批準后多久還可以用舊包裝？

回答：這個正常情況是立即執行的，你這個需要跟地方省局申請也是可以，至于多久就看你溝通情況了。法規沒有明確規定時間，批件里面是照新批準的說明書，標準和工藝執行。一致性評價獲批后需要在國家局網上辦事大廳的業務系統中進行備案，備案日期之后生產的產品 包裝按照備案執行。但獲批到備案時間沒有明確規定。

問題7：一致性評價可以沒有參比制劑嗎？

回答：有那種臨床價值明確但不推薦參比制劑的， 出了藥學研究指導意見那種可以沒有。基本都有的。名字就是質量和療效一致性評價，沒參比就沒標桿，沒法評價。

問題8：國家尚未推薦參比的口固制劑，可否進行一致性評價？可用注射劑作為參比做一致性評價嗎？

回答：基于風險，先進行參比備案，國家批準了再進行一致性，不可以用注射劑做參比制劑。

問題9：一致性評價中，原研產品需要一并做穩定性嗎？一般原研產品要幾批，檢測點可以跳檢嗎？

回答：質量對比研究一般原研要3批，穩定性原研一批即可。原研要按指導原則來，穩定的品種是不需要的，一般都是放進去對比一下第六個月雜質譜，不穩定的品種就需要了，重點在看趨勢，可以看一下華海那個帶條件批準的品種。

問題10：一個品種未過一致性評價，選擇增加規格，對增加規格的品種進行一致性評價，那增加規格和一致性評價可以同時申報嗎？

回答：按一致性研究，增的規格處方工藝與原規格不一樣，BE要重做。

問題11：進口仿制藥一致性評價，不改變原輔料來源的，原輔料沒有登記，也無法在資料中提供登記資料，是否可以？

回答：可不登記，但必須按要求提供登記資料。參考以下公告：CFDA 總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號） 290190715，國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告（2019年第56號）

問題12：一致性評價品種，原品種說明書和原研的有出入，以哪個為準來確定終稿說明書呢？

回答：按照原研的。說明書會有審評中心老師找你溝通的。若有一致性評價已經過了的廠家，可以從CDE找到他們的說明書，跟他們一樣即可。根據以上原則，先交上去。

問題13：我們公司要做一個注射劑一致性評價，但同時想增加兩個規格，這怎么申報？沒有批文，就是增加原研或參比制劑已有的規格？

回答：一致性評價申請按品種管理，開通新增藥品規格的補充申請直接申報一致性評價途徑。為了防止規格濫用，新增加的藥品規格需符合臨床合理用法用量范圍，且與原研（參比制劑）一致。

問題14：一致性評價標識印在標簽小盒有什么尺寸限制或要求嗎？

回答：20170825總局關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告（2017年第100號）。

問題15：一致性評價，顯示在藥審中心審評狀態，目前進度是完成生產和研發現場考核后并已經完成第一次發補。想在審評中遞交變更上市持有人申請，持有人從子公司變成母公司。這種情形是不是也適用于上市后變更管理辦法中的持有人變更管理？

回答：審評中可以對申請人名稱變更可以書面告知CDE，并提交相關證明性材料，審評中變更持有人應該是不可以。獲批后變更持有人的路徑，就參考上市后變更管理辦法。

問題16：《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》中要求“注射劑中輔料種類和用量通常應與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%—105%”，那么注射劑一致性評價時需要將各輔料的含量檢測項定入最終的質量標準中嗎？

回答1：這個跟輔料含量沒有關系，你處方比例一致就行了。應該是處方中的加入量，在制劑的成品質量標準中是不定入的。回答2 ：參比制劑解析時可以測定各輔料含量，然后自制制劑處方研究時參考。

問題17：按照新分類上報的制劑，批準后，是否可視為已通過一致性評價？還是后續要做一致性評價的？

回答：視為通過一致性評價。六、按新注冊分類后批準的仿制藥和新注冊分類申報批準上市的仿制藥是否都視為通過一致性評價。答：根據總局2015年第230號文規定，新注冊分類實施后申報并批準上市的仿制藥將是按與原研藥質量和療效一致的原則進行受理和審評審批。新注冊分類實施前受理并在實施后批準的仿制藥，如企業選擇按原規定進行審評審批，則需在藥品批準上市3年內需按照國發〔2015〕44號文件規定進行質量和療效一致性評價。《仿制藥質量和療效一致性評價工作政策問答》。

問題18：注射劑需要做BE嗎？已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）是有提到需要做。

回答：一般注射劑免BE，對于特殊注射劑，需要做BE，與普通注射劑相比，特殊注射劑的質量及其活性成分的體內行為受處方和工藝的影響較大，可能進一步影響制劑在體內的安全性和有效性，首先開展受試制劑與參比制劑藥學及非臨床的比較研究，然后進行人體生物等效性研究，必要時開展進一步的臨床研究。對于FDA或EMA已公布指導原則的特定注射劑品種，建議參照FDA或EMA技術要求開展與參比制劑的對比研究。

問題19：一致性評價的申報資料還是按著2016年的120號文件對嗎？新注冊分類申報的，就是按M4格式要求提交？

回答：一致性評價品種按照120文提交申報資料，按補充申請提交。新注冊分類的按照M4格式要求。

問題20：一致性評價是不需要經過NMPA最后批準，由CDE直接行政審批的是嗎？

回答：所有的補充申請都是CDE批準，不需要送注冊司發件，都是CDE直接發批件

問題21：我們有個口服溶液劑已按照一致性評價的要求完成了相關研究工作，是否就是按照補充申請途徑申報呢？能拿到過評的批準件嗎？

回答：現在一致性評價就口服固體制劑和注射劑，按照補充申請申報過評可以視同通過一致性。

問題22：仿制藥申請視同一致性評價，在哪個法規里面有規定啊？

回答：NMPA公告2017年第100號。

問題23：一致性評價的時候可以把原輔包的供應商一起變了嗎？

回答：可以。

問題24：一致性評價雜質部分是只寫已知雜質嗎？和原研雜質比對是放這里嗎？

回答：全面的雜質分析都需要寫的，研究中發現的新的降解雜質，以及各國藥典中對API和制劑的雜質要求及質量對比都要有，寫在8.5.5章節。

問題25：按照一致性評價要求做滴眼液,原研防腐劑用量能夠查到，檢測也是0.03%，自制品和參比抑菌效力都沒通過，因此將防腐劑用量篩選做完后選擇了0.06%。相當于已經超過了±5%的要求，CDE這邊雖然暫時沒有對眼科藥出臺具體的指導原則，但是按照《眼科仿制藥質量和療效一致性評價的基本思路 》這篇文章來看，CDE暫時的思路還是參考FDA那邊的，所以變更了輔料的用量（也就是Q2不同），原則上是應該做BE而不是安全性評價（刺激性實驗屬于安全性評價的一部分內容，本來在ANDA時就需要做的，能不能拿安評實驗的一部分來代替BE？（這個可能不合理）如果不做BE，有沒有不批準的風險？

回答：眼科的BE相當于做個驗證性臨床了，成本還是很高的。超過了Q2的要求，理論上市需要做BE的（溶液型滴眼液），如果不做BE，需要證明差異對安全性有效性無影響，這個就不好證明了，要結合適應癥來分析。通常來說原研產品的質量可控性已經經過FDA的審核，沒有問題的，抑菌效力不合格是不是方法有問題，或者要求太嚴格了。給個建議，日本有用動物來驗證差異的，但是FDA沒見過這樣的操作，CDE不一定會認可，如果是國內首家上市，認為這個差異可以接受，后續通過驗證性臨床來證明安全性有效性。

問題26：已過一致性評價的品種新增規格，是按照一致性評價申報還是直接按照重大變更的補充申請報？

回答：可以按照一致性評價申報。

問題27：一致性評價申請是否可以關聯變更生產場地？有2個工廠，批文的生產地址在A工廠，一致性評價直接在B工廠進行，是否可以？

回答：可以，甚至可以變更規格附帶申請一致性評價。這是兩個申請事項。一致性評價申請是國家局補充申請形式，根據生產監督管理辦法變更生產場地屬于省局的監管范疇。

問題28：我公司現在僅有某品種10mg規格，請問這時候可以做一個20mg規格申報一致性評價，同時豁免10mg規格的品種，就是增加一個規格來申報一致性評價。是否可以這種操作?

回答：可以，能否豁免10mg，需要根據兩個規格的處方是否為等比例變化，而且體外溶出相似。

問題29：我們有個注射劑品種大規格已經通過一致性評價獲得批件后，增加規格按一致性評價通道走的，現在受理老師讓我們撤回按補充申請走，說要同時申報才按一致性評價走，想知道有沒有和我一樣情況的？

回答：我們單獨申報后，可以按照一致性評價。

問題30：一致性評價是做完驗證三批，就可以直接上BE了是嗎？有穩定性數據6個月就可以申報了對嗎？具體是哪個法規出來的？國家藥監局藥審中心關于發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等3個文件的通告（2020年第2號）是這個嗎？

回答1：?BE備案表和一致性評價申報資料。回答2：?一致性評價產品是生產完就可以立即進行be備案，3、4類產品，生產完后有三個月穩定性數據才能去BE備案。

問題31：新增加規格目前能不能按照4類仿制藥申報呢？或者按補充申請報的話目前會不會視為通過一致性評價呢？

回答1：

回答2：我們不久前剛提交了一個通過一致性評價通道增加規格的補充申請，新增規格有參比制劑的話，受理是沒問題的。我們是注射液,參照注射液那個一致性評價要求來的。

問題32：我們的是滴眼劑，滴眼劑現在還沒有出來一致性評價的法規，不知道這么操作行不行。

回答：可以先和CDE溝通，不過沒有法規，你們這種申報會不會不受理。

問題33:仿制藥一致性評價申報資料要求應該繼續參照2016年80號文還是應該參照新的《化學藥品注冊受理審查指南（試行）》（2020年第10號）？

回答：仿制藥一致性評價申報資料要求應該繼續參照2016年120號文。

問題34：關于注射劑一致性評價的問題. 注射劑一致性評價產品為了和參比制劑的處方用量一致，將其中一種輔料的用量微調，其他不變，和參比制劑保持一致，這樣需要做非臨床研究么？比如局部耐受性的刺激性、耐受性、溶血性等。

回答：如果再評價產品的處方工藝均發生了變化，需要進行開展過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗。

問題35：A膠囊一致性評價首家過評時間為2019年11月1日；A片一致性評價過評時間為2020年8月10日，A分散片一致性評價過評時間為2021年6月8日。我司產品為A分散片，要和哪個時間為起始的3年期限必須完成一致性評價？同一成分，劑型不同也屬于不同品種？

回答：應該以2019年11月1日這個時間為起始的3年期限必須完成一致性評價；2018.12.28《關于仿制藥質量和療效一致性評價有關事項的公告》政策解讀八、仿制藥評價時限如何調整?

答：化學藥品新注冊分類實施前批準上市的含基本藥物品種在內的仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成評價。考慮到藥品臨床需求存在地域性和時效性等特點，為確保市場供應和人民群眾用藥可及性，企業未能按上述要求完成評價的，經評估認為屬于臨床必需、市場短缺的品種，可向所在地省級藥監部門提出延期評價申請，說明理由并提供評估報告，省級藥監部門會同衛生行政部門組織研究論證，經研究認定為臨床必需、市場短缺品種的，可適當予以延期，原則上不超過5年。同時，對同意延期的品種，省級藥監部門會同相關部門要繼續指導、監督并支持企業開展評價工作。屆時仍未完成的，藥監部門不予批準其藥品再注冊申請。這里強調的是品種不是劑型。就像集采名單同一個品種下面有不同的劑型

問題36：我們有一個進口產品還沒有申報一致性評價的補充申請，但是這個產品有一家已經通過了一致性評價了。我們的注冊證馬上要到期了，現在要開始報，再注冊申請了，如果這樣的話，CDE能批這個再注冊的申請嗎？

回答：請參考 2018年12月28日發布的《關于仿制藥質量和療效一致性評價有關事項的公告》政策解讀，化學藥品新注冊分類實施前批準上市的含基本藥物品種在內的仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成評價。考慮到藥品臨床需求存在地域性和時效性等特點，為確保市場供應和人民群眾用藥可及性，企業未能按上述要求完成評價的，經評估認為屬于臨床必需、市場短缺的品種，可向所在地省級藥監部門提出延期評價申請，說明理由并提供評估報告，省級藥監部門會同衛生行政部門組織研究論證，經研究認定為臨床必需、市場短缺品種的，可適當予以延期，原則上不超過5年。同時，對同意延期的品種，省級藥監部門會同相關部門要繼續指導、監督并支持企業開展評價工作。屆時仍未完成的，藥監部門不予批準其藥品再注冊申請。

問題37：新仿制藥，增加規格，通過審評后，可以直接視同通過一致性評價嗎？申請表和資料中需要特殊備注嗎？

回答：根據《藥品注冊管理辦法》及其相關規定，增加藥品規格為補充申請事項。增加規格，通過審評后，可以直接視同通過一致性評價，可以參考華潤賽科藥業有限責任公司左乙拉西坦片（0.25g）。